COVID-19 didefinisikan sebagai penyakit yang disebabkan oleh novelcoronavirus yang sekarang disebut SARS-CoV-2 dan sebelumnya disebut 2019-nCoV. Kasus ini pertama kali diidentifikasi di tengah wabah kasus penyakit pernapasan di Kota Wuhan, Provinsi Hubei, Cina (David J Cennimo,2020).
Pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 memiliki gejala penyakit pneumonia sehingga hal tersebut menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menginfeksi terutama saluran pernapasan dan menyebabkan penyakit pernapasan akut (Meng-Yuan Li etal, 2020).
Menurut data dari worldometers.info hingga kini 16 Maret 2021, tercatat sudah ada 120.783.549 kasus COVID-19 di seluruh dunia. Sebanyak 97.424.674 diantaranya telah sembuh sedangkan 2.672.468 lainnya meninggal dunia. Kasus aktif di seluruh dunia saat ini tercatat 20.686.407.
Negara dengan jumlah kasus terbanyak ditempati oleh Amerika Serikat dengan total 30.138.586 kasus.
Sementara itu, Indonesia berada di peringkat ke-18 dengan total infeksi terbanyak di dunia. Satuan Tugas Penanganan COVID-19 melaporkan penambahan 5.414 kasus COVID-19 baru per hari ini, Selasa (16/3/2021). Dengan begitu, total pasien COVID-19 di Indonesia mencapai 1.430.458 dan kasus aktif sebanyak 134.042. Pada hari yang sama, Satgas Penanganan COVID-19 melaporkan 7.716 orang telah sembuh.
Total pasien sembuh dari COVID-19 di Tanah Air mencapai 1.257.663 orang. Satgas Penanganan Covid-19 juga melaporkan penambahan 180 pasien COVID-19 yang meninggal dunia pada hari ini. Dengan demikian total kasus kematian akibat COVID-19 mencapai 38.753 orang.
Sejumlah laporan telah menemukan kejadian koagulopati pada pasien COVID-19, baik dalam bentuk trombosis arteri maupun vena. Laporan Klok et al pada 184 pasien COVID-19 yang dirawat di ruang intensif (ICU) menemukan bahwa insidensi trombosis sebesar 31%.
Jenis trombosis yang paling umum ditemui adalah tromboemboli vena dengan insidensi 27% dan mayoritas berupa emboli paru. Di samping itu, tidak ditemukan pasien yang memenuhi kriteria disseminated intravascular coagulation (DIC) pada laporan tersebut.
Laporan lainnya oleh Tang et al mengungkapkan bahwa terdapat kelainan parameter koagulasi dan prognosis buruk pada 183 pasien pneumonia COVID-19. Kelainan parameter koagulasi sudah tampak sejak awal masuk rawat inap. Konsentrasi fibrinogen dan aktivitas antitrombin tampaknya berkurang seiring perjalanan penyakit.
Helms et al turut melaporkan bahwa 16,7% (25 dari 150) pasien COVID-19 denganacute respiratory distress syndrome (ARDS) yang dirawat di ICU mengalami emboli paru. Pada pasien ARDS yang tidak berhubungan dengan COVID-19, hanya 2,1% yang mengalami emboli paru. Tidak ditemukan kejadian DIC pada pasien COVID-19 dengan ARDS.
Di samping itu, Oxley et al melaporkan kasus COVID-19 dengan komplikasi oklusi pembuluh darah, seperti stroke iskemik pada pasien yang berusia <50 tahun. Dari 5 pasien yang dilaporkan, pasien termuda berusia 33 tahun dengan skor rerata National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 17.[4] Pada laporan awal di Wuhan, ditemukan bahwa 5% insidensi stroke terjadi pada pasien COVID-19.
Hubungan antara SARS-CoV-2 dan Risiko Trombosis
Sejumlah laporan telah menemukan bahwa entry SARS-CoV-2 berikatan pada sel inang via reseptor angiotensin converting enzyme 2 (ACE2R).[6] Laporan Hamming et al menemukan terdapat densitas tinggi ekspresi ACE2R pada sel endotelial pembuluh darah arteri dan vena, mulai dari diameter kecil hingga besar di semua jaringan tubuh manusia.
Bahkan, mereka menemukan ekspresi ACE2R pada sel otot polos arteri di sejumlah organ, terutama di otak. Laporan lain dari Chen et al mengidentifikasi ekspresi tinggi ACE2R pada perisit, kardiomiosit, sel endotel, makrofag, fibroblas, dan sel otot polos. Hasil temuan tersebut mengindikasikan bahwa infeksi SARS-CoV-2 dapat berhubungan langsung dengan kejadian trombosis.
Mekanisme Potensial Lainnya
Selain dari keterlibatan ACE2R, ada sejumlah mekanisme lain yang bisa menjelaskan hubungan antara COVID-19 dan koagulopati, yakni abnormalitas pada sel perisit, endotelitis, hiperinflamasi, peran trombosit, neutrophil extracellular trap (NET), circulating cell-free asam nukleat virus dan faktor von Willebrand.
Sel Perisit
Sel perisit dan perivaskuler terletak pada membran basal di permukaan abluminal pembuluh darah mikro. Perisit berperan penting tidak hanya pada homeostasis vaskuler, tetapi juga pada kondisi inflamasi (perisit menutup gap junction). Abnormalitas perisit pada kondisi inflamasi berperan pada gangguan integritas vaskuler, termasuk risiko trombosis.
Pada laporan otopsi oleh Magro et al (pasien COVID-19 dengan ARDS), mereka mengidentifikasi bahwa pola kerusakan jaringan paru-paru dan kulit konsisten dengan complement-mediated microvascular injury. Ditemukan deposisi bermakna dari C5b-9, C4d, dan mannan-binding lectin serine protease-2 (MASP) yang bersamaan dengan deposisi fibrin mural dan luminal (pauci-inflammatory capillary injury).
Pertanda klasik ARDS, seperti kerusakan alveolar difus, membran hialin, hiperplasia pneumosit tipe II bukan temuan yang prominen pada jaringan otopsi. Lesi pada kulit ditandai oleh pauci-inflammatory thrombogenic vasculopathy.
Endotelitis
Ekspresi tinggi ACE2R pada sel endotel menimbulkan kerentanan terhadap ikatan, fusi membran, dan entry dari virus SARS-CoV-2. Laporan Varga et al mendeskripsikan bahwa ada keterlibatan sel endotel di sepanjang vascular bed pada pasien COVID-19.
Pengamatan mikroskop elektron oleh Sharma et al menemukan bahwa terdapat akumulasi sel inflamasi dan inklusi virus pada sel endotel jantung, usus kecil, ginjal, dan paru-paru. Selain itu, ditemukan pula endotelitis limfositik difus dan badan apoptosis.
Hiperinflamasi
Peningkatan bermakna penanda inflamasi pada pasien COVID-19 berkaitan dengan respons imun yang tidak teregulasi akibat dari interaksi patogen-antigen yang dicetuskan oleh virus SARS-CoV-2. Sejumlah klinisi dan peneliti mempertimbangkan konsep hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)-like syndrome pada pneumonia COVID-19.
Pada HLH klasik, ditemukan inflamasi berlebihan sebagai respons terhadap infeksi atau keganasan, yang diakibatkan oleh terganggunya proses down-regulation makrofag dan limfosit teraktivasi. Hal serupa ditemukan pula pada COVID-19. Kondisi hiperinflamasi ini diduga turut berperan pada proses trombosis vaskuler pada pasien COVID-19.
Peran Trombosit
Trombosit dapat memproteksi ataupun memicu respons yang dimediasi oleh imun terhadap patogen. Trombosit berikatan dengan mikroba melalui interaksi langsung via reseptor Fc atau secara tidak langsung via plasma protein bridge.
Selain berinteraksi dengan patogen, trombosit dapat berinteraksi pula dengan leukosit yang kemudian memicu rekrutmen dan infiltrasi leukosit ke jaringan yang terinfeksi.
Pada COVID-19, ditemukan ada megakariosit ekstrameduler yang aktif memproduksi trombosit. Megakariosit dijumpai di mikrosirkulasi paru-paru dan melepaskan trombosit secara dinamis. Peneliti menduga bahwa aktivitas interaksi trombosit teraktivasi akibat patogen dan leukosit berkontribusi pada risiko trombosis.
Neutrophil Extracellular Trap (NET)
Sebagai respons terhadap stimulasi, baik neutrofil maupun sejumlah kecil monosit dan eosinofil akan membentuk extracellular trap (ET), yang terdiri dari deoxyribonucleic acid (DNA) dan histon dalam suatu proses yang dikenal dengan NETosis. Proses tersebut melibatkan sitrulinasi histon oleh peptidilarginin deiminase-4, chromatin unwinding, penghancuran membran nukleus dan sitolisis.
NET pada jaringan akan mengaktivasi platelet dan trombosis. NET-associated histondiduga dapat menginduksi agregasi trombosit melalui toll-like receptor yang ada pada trombosit dan sel lainnya. Proses signalling trombosit akan mengaktivasi reseptor adhesi trombosit, integrin αIIbβ3, eksposur fosfatidil-serin, ekspresi FV/Va, dan pembentukan trombin. NET telah dikenal sebagai link antara inflamasi koagulasi dan trombosis, baik pada kondisi lokal maupun sistemik.
Circulating Cell-Free Asam Nukleat
Proses infeksi, nekrosis jaringan, apoptosis, katastrofi mitosis, atau autofagi dapat mengakibatkan ditemukannya circulating cell-free (cf) asam nukleat (DNA atau RNA) di serum atau plasma. SARS-CoV-2 merupakan virus RNA dengan patologi khusus.
Nakazawa et al adalah peneliti pertama yang mengidentifikasi bahwa cf-RNA dapat menginisiasi koagulasi dengan bekerja sebagai kofaktor oto-aktivasi dari faktor VII-activating protease. Kannemeier et al menemukan bahwa RNA ekstraseluler dapat mengaktivasi protease dari sistem kontak koagulasi yang meliputi faktor XI dan XII.
Laporan lainnya dari Gajsiewicz et al menemukan bahwa struktur sekunder RNA bersifat highly procoagulant.[22] Pada kondisi kerusakan jaringan, RNA ekstraseluler dapat bertindak sebagai cetakan untuk contact activation-dependent thrombosis.
Faktor Von Willebrand
Selain dari faktor-faktor yang telah diuraikan di atas, tampaknya faktor von Willebrand (FVW) turut berperan juga pada interaksi antara trombosit dan neutrofil (pembentukan NET).
Akumulasi antara trombosit dan FVW di dalam pembuluh darah mikro merupakan langkah gabungan untuk mengaktivasi sel endotel, mengganggu integritas pembuluh darah, rekrutmen leukosit, migrasi transendotel, inflamasi jaringan, dan akhirnya berujung pada kerusakan organ.
Laporan dari Escher et al mengidentifikasi sejumlah temuan unik pada pasien COVID-19 dengan ARDS. Selain dari peningkatan kadar D-dimer, ditemukan pula antibodi antikardiolipin (IgM), IgM anti-β2 –GPI, antigen FVW, aktivitas FVW (empat kali lipat diatas normal), dan faktor VIII.
Pedoman dan Konsensus tentang Koagulopati COVID-19
International Society on Thrombosis and Haemostasis telah menerbitkan pedoman interim terhadap pengenalan dan penatalaksanaan koagulopati COVID-19.
Pedoman tersebut menyorot sejumlah faktor penting yang meliputi peningkatan kadar D-dimer dan hubungannya dengan prognosis buruk, trombositopenia, dan bahaya late onsetDIC. Pemberian low molecular weight heparin (LMWH) dianjurkan diberikan sebagai profilaksis kondisi tersebut.
British Society of Hematology (BSH) menyarankan penggunaan skor DIC dariInternational Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) sebagai faktor prognostik pada pasien COVID-19 dalam memandu penatalaksanaan profilaksis.
BSH turut menyarankan penggunaan unfractionated heparin atau low-molecular-weight heparin(LMWH) dengan dosis profilaksis.
American Society of Hematology merekomendasikan tromboprofilaksis dengan LMWH atau fondaparinux kecuali risiko perdarahan lebih besar daripada risiko trombosis. Untuk pasien dengan kontraindikasi antikoagulasi, direkomendasikan penggunaan alat kompresi pneumatik.
American College of Cardiology merekomendasikan profilaksis antikoagulan pada pasien COVID-19 yang membutuhkan perawatan di ICU. Rekomendasi yang sama ditujukan pada mereka yang menderita pneumonia; mengalami gagal napas; atau memiliki faktor komorbid, seperti imobilitas berkepanjangan, kanker, gagal jantung, dan kehamilan.
Profilaksis dapat diperpanjang sampai rawat jalan bagi pasien yang berisiko tinggi mengalami trombosis, seperti pasien dengan mobilitas yang terbatas, kanker aktif, dan kadar D-dimer yang masih tinggi saat dipulangkan.
Sejumlah organisasi medis nasional di Cina telah menekankan pentingnya tromboprofilaksis dan pemantauan cermat terhadap komplikasi trombosis pada pasien COVID-19.
Saat ini, masih berlangsung beberapa percobaan klinis antikoagulasi pada pasien COVID-19. Mayoritas dari studi tersebut didesain untuk membandingkan dosis profilaksis tradisional LMWH dan dosis yang lebih tinggi atau dosis terapi terhadap luaran prognosis pasien
COVID-19.
Kesimpulan
Laporan klinis telah menyajikan data bahwa koagulopati dapat terjadi pada pasien COVID-19 dan berpengaruh terhadap prognosisnya, terutama pada pasien dengan gejala yang berat, seperti pasien dengan ARDS yang membutuhkan perawatan di ruang intensif (ICU).
Walaupun patofisiologi koagulopati masih belum dapat dipahami dengan jelas, pedoman interim dari sejumlah organisasi medis internasional menyarankan untuk memberi terapi profilaksis VTE (venous thromboembolism) pada pasien COVID-19 yang membutuhkan rawat inap, terutama mereka yang dirawat di ICU dengan risiko tinggi trombosis.
Meskipun demikian, pemberian profilaksis VTE tetap harus mempertimbangkan risiko perdarahan.
Jakarta, 16 Maret 2021
Dr.Mulyadi Tedjapranata
